【摘要】 目的：系统评价中成药白芍总苷胶囊治疗口腔扁平苔藓的有效性和安全性，为口腔扁平苔藓临床治疗用药提供参考。方法：采用计算机检索Cochrane图书馆、 PubMed和Embase外文数据库及中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库等中文数据库，收集白芍总苷治疗口腔扁平苔藓的临床病例对照研究的文献，通过评价质量并提取数据，再采用RevMan5.0统计软件进行Meta分析。结果：共纳入9项研究文献，口腔扁平苔藓患者总计784例，其中，治疗组404例，对照组380例。Meta分析结果显示，白芍总苷治疗组的总有效率[OR=4.52， 95%CI(3.00~6.81)]及显效率[OR=3.02，95%CI(2.17~4.19)]均明显高于对照组，且差异具有显著统计学意义(P<0.01)。结论：从现有的临床证据来看，白芍总苷胶囊治疗口腔扁平苔藓具有比较确切的临床疗效。
口腔扁平苔藓(orallichenplanus， OLP)是发病率仅次于复发性阿复他溃疡的常见口腔黏膜疾病，临床表现为小丘疹连成的线状白色、灰白色花纹构成的多种病损，因其长期糜烂病损有恶变现象， WHO将其列入癌前状态。由于病因不明，临床治疗尚缺乏有效的根治手段。白芍总苷胶囊(totalglucosidesofpaeony，TGP)是从白芍根部提取的有效成分而制成的中成药，临床上已用于舍格伦综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病的治疗中，并取得较好的临床疗效。近年来，也时见有将该药用于口腔扁平苔藓临床治疗中的报道，因此，本研究拟通过收集国内、外关于TGP治疗OLP的临床病例对照研究，采用Meta分析方法将多个文献资料进行合并分析来评价TGP治疗OLP的有效性和安全性，以为临床应用提供参考。
1、资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准 (1)研究类型：国内外公开发表的临床病例对照研究；(2)研究对象：经临床和病理确诊的OLP患者，除外严重系统性疾病、近期使用过疫苗或全身免疫抑制剂、具有恶性肿瘤病史、哺乳或妊娠期妇女；(3)干预措施：对照组为常规药物治疗(如局部封闭、药物涂擦、漱口等)，试验组则仅在对照组基础上加用TGP胶囊口服治疗，且疗程2~12周；(4)观察指标：临床疗效、不良反应；(5)临床疗效标准：显效 ：充血糜烂消失、白纹消退、疼痛消失；有效：充血糜烂缩小、白纹减少、疼痛减轻；无效：充血糜烂无变化或增加、白纹无变化或增加、疼痛无减轻或加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。
1.1.2 排除标准 (1)非病例对照研究如个案、经验总结、综述等文献资料；(2)疗效判断标准不一致、无法获取研究所需要的数值或无法转化得到所需数据的文献； (3)对样本相同、研究内容相似的多篇文献，选择提供资料最全的一篇作为研究对象。
1.2 检索策略 计算机检索Cochrane 图书馆、PubMed和Embase 外文数据库及中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库等中文数据库，收集有关 TGP 治疗OLP的病例对照研究资料。中文检索词包括“白芍总苷/白芍总甙/帕夫林”和“口腔扁平苔藓” ; 英文检索词包括“totalglucosidesofpaeony”和“orallichenplanus”。手工检索相关专著及会议论文汇编，并追踪相关参考文献。检索时间限定为各数据库建库至2015年12月31日止。语种限定为中文或英文。
1.3 文献筛选和数据提取 由第一和第二作者分别独立阅读文献，根据 “纳入和排除标准”严格筛选合格的研究，并按照统一的提取表格独立提取包括文献题目、作者、出处、研究时间、随机方法、失访情况、组间患者基线可比性、干预和对照措施、各组人数、统计方法、疗效指标、研究结果等资料，并交叉核对。如存在分歧则在征求第３位作者的意见后，讨论协商解决。
1.4 文献质量评价 采用改良的 Jadad 量表对入选文献进行评价，包括：①分组是否随机，并有无随机方法的描述；②分配隐蔽是否充分；③是否采用双盲法；④有无退出及失访的描述；⑤基线的可比性。通过评价，给出各个试验研究的评分(0~5分)。≤3分者为低质量临床试验， >3分者为高质量临床试验。
1.5 统计学方法 使用RevMan5.0统计软件对数据进行 Meta 分析。计量资料采用加权均数差(WMD)，计数资料采用比值比(OR)，两者均以95%CI表示。数据合并前首先进行同质性检验，各研究间不存在异质性时(P>0.05， I2≤50%)用固定效应模型分析；若各研究间有统计学异质性(P≤0.05， I2>50%)，则采用随机效应模型进行分析。若临床试验研究提供的数据不能进行Meta分析，则只对其进行描述性定性分析。
2、结果
2.1 文献检索结果 初步检索到30篇文献，经阅读文题和摘要后，剔除非病例对照研究文献 3篇；阅读剩余 27 篇文献的全文，根据入选和排除标准，再次排除18篇(重复研究3篇、不符合干预措施的研究9篇、与结局指标不一致的3篇、无法提取研究数值的2篇)；最终纳入Meta分析的研究文献9篇，纳入研究的文献基本特征见表1。
2.2 方法学质量评价结果 纳入的9篇文献中有4篇[4，6，8，10]对随机分组的方法进行了描述， 4篇[3，5，7，9]提及随机，但未描述具体的方法， 1篇分组方法不详；纳入的9篇文献关于是否实施盲法、分组是否隐蔽均未描述，见表2。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 显效率 9项研究均报道了显效率，各研究间无异质性(P=0.91>0.05， I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示， TGP治疗组显效率明显高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.02，95%CI(2.17~4.19)， P<0.00001]，见图1。
2.3.2 总有效率 9篇纳入的研究共计OLP患者784例，其中，治疗组404例，对照组380例；经异质性分析(χ2=8.54， P=0.38， I2=6%)，各个研究间具有同质性，故而采用了固定效应模型来进行Meta 分析。结果显示： TGP治疗组总有效率明显高于对照组，且差异有显著统计学意义[OR=4.52， 95%CI(3.00~6.81)，P<0.00001)]，见图2。
2.4 不良反应 文献说明不良反应的仅有4篇[3，5，6，10]。左雯鑫等研究报道中治疗组仅有8例出现腹泻，且症状较轻；于艳秋在研究后报道，治疗组患者未出现胃肠不适、腹泻等症状；轩俊丽等研究报道，治疗前、后监测患者肝、肾功能及血常规均未见异常。于春梅等报道了治疗组患者中有3例出现了胃肠不适症状，但肠胃症状较轻，并能继续接受治疗。因此，本研究资料显示，白芍总苷治疗OLP的不良反应主要表现为轻度腹泻(8例)、胃肠道不适(3例)，且症状较轻。
2.5 敏感性分析 为了验证上述分析结果的稳定性和可靠性，对其总有效率进行敏感性分析，其结果显示了较好的稳定性。(1)将本研究改用随机效应模型进行分析： OR(95%CI)为4.42(2.91~6.71)， Z=6.98， P<0.01。(2)去除研究资料中权重占比27.7%(最大)的第6篇： OR(95%CI)为5.58(3.44~9.04)， Z=6.69，P<0.01；去除研究资料中权重占比3.4%(最小)的第2篇，结果为OR(95%CI)为4.49(2.96~6.81)，合并效应量的检验结果Z=7.06， P<0.01。
2.6 发表偏倚的评价 以显效率和总有效率为指标绘制倒漏斗图，结果显示存在不对称性，提示可能存在发表偏倚，见图3和图4。
3、讨论
口腔扁平苔藓是常见的口腔黏膜病之一，其病损时轻时重，因其病程的慢性迁延特点， WHO 已将OLP列入癌前状态，研究表明其发生发展与免疫因素有关。目前，糖皮质激素类药物及其他免疫抑制剂仍是治疗OLP的一线用药，但长期应用却有较大的副反应。因此，如何选择有效并安全的药物来治疗OLP仍是临床研究的热点问题。白芍，中医认为其有养血、益气、止痹、通络的作用，白芍总苷胶囊是从白芍根部提取而制成的中成药，具有免疫调节和抗炎作用，因其副反应低、耐受性良好，不仅临床上已用于舍格伦综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多个自身免疫性疾病的治疗，而且，近年来，白芍总苷用于OLP治疗且疗效确切的研究报道时有所见，如尚书等尝试将白芍总苷用于OLP临床治疗，结果发现，白芍总苷与羟氯喹联合的治疗组，其临床疗效明显优于单用羟氯喹的对照组，且减少了羟氯喹的不良反应。蔡华雄等的研究也认为，白芍总苷治疗OLP具有较好的临床疗效。苏葵等的研究认为白芍总苷治疗OLP，不仅临床疗效确切，而且OLP患者机体细胞免疫抑制状态也得到了改进。
本研究对白芍总苷治疗OLP的临床疗效进行了Meta分析，共纳入9项临床病例对照研究。Meta分析结果显示白芍总苷治疗OLP组的总有效率和显效率均明显高于对照组，且差异具有显著统计学意义，表明白芍总苷用于OLP治疗具有较好的疗效。通过敏感性分析，研究结果稳定，也说明白芍总苷用于OLP治疗的疗效较为可靠。本研究纳入的所有文献均未报道严重不良反应事件，且记录有不良反应的4篇文献报道的症状，仅为轻度腹泻、胃肠道不适，并可自行或通过调整药物剂量而好转，这也说明白芍总苷治疗OLP不良反应少、安全性好。
本研究发表偏倚的评价结果显示，纳入研究存在发表偏倚，考虑可能存在是阴性结果未被发表引起，同时纳入的9篇文献均为中文文献，未检索到相关的英文文献，从而使研究结果也存在一定的偏倚。此外，本研究纳入文献均未用盲法， 5篇文献提到“随机”分组，而对其随机分组方法未作具体描述。这些方法学质量存在的缺陷也导致一定程度偏倚风险的发生。
综上所述，从现有的临床研究证据来看，白芍总苷治疗OLP具有确切的临床疗效，且不良反应少，安全性较好。但由于目前纳入研究的文献均在国内完成、且文献存在一定的方法学缺陷，故此结果仍需大样本高质量的随机双盲对照试验来进一步予以验证，以为临床提供更好的指导。
