摘要:目的探讨盐酸托莫西汀治疗共患抽动障碍的注意缺陷多动障碍(ADHD)的临床疗效。方法对符合美国姗青神障碍诊断与统计手册》中ADHD和抽动障碍诊断标准的儿童予系统的盐酸托莫西汀治疗.逐渐滴定至最适剂量。盐酸托莫西汀胶囊每日晨单次服用。以家长填写的ADHD评定量表为主要疗效评价指标评定注意缺陷多动症状;以耶鲁综合抽动严重程度量表评定抽动症状。结果木研究完成系统盐酸托莫西汀滴定的ADHD患儿20例.注意缺陷型10例.混合型9例.多动冲动型1例。男17例.女3例;年龄(7. 58~17. 0)(10. 55±2. 58）。完成剂量滴定患儿的最后剂量为(1. 19G-0.21)mg/(kg°d)。ADHD总分治疗前为(31. 10士8.52汾.治疗后为(12. 65±9. 08）;注意缺陷评分治疗前为(17. 60士3. 09）.治疗后为((7.45±14. 75）;多动冲动评分:治疗前为13. 0分.治疗后为3. 0分。治疗后家长ADHD症状评定量表总分及分量表分较治疗前均显著下降(P＜O. 001）。治疗后抽动总分9. 0分.运动抽动分(8.15+5.29）.发声抽动分0分;治疗前抽动总分32. 5分.运动抽动分(30. 0士16. 93）.发声抽动分7. 0分。治疗后运动抽动及发声抽动的数量、频度、强度和复杂性均较治疗前显著减少(Pa＜0.05）。结论盐酸托莫西汀治疗共患抽动障碍的ADHD患儿的多动冲动、注意力缺陷、运动抽动、发声抽动均有明显疗效。
                                                                         

    抽动障碍是注意缺陷多动障碍(ADHD)患儿常见的共患病。多项研究表明ADHD患儿中约20%符合抽动障碍的诊断标准，而在抽动障碍患儿中50%左右也同时满足ADHD的诊断。杨莉等报道ADHD共患抽动障碍的比率为15. 2% ADHD共患抽动障碍的治疗是一个较棘手的问题，服用中枢兴奋剂后15%-30%的ADHD患儿治疗中会出现抽动症状或原有症状加重。非中枢兴奋剂盐酸托莫西汀治疗儿童ADHD疗效肯定。Spence等应用盐酸托莫西汀治疗ADHD共患抽动障碍，结果发现该药在明显改善ADHD核心症状的同时不仅不加重抽动症状，反而能降低抽动的严重程度。国内目前尚未见有关报道。

1、资料与方法
1.1 一般资料 患儿为2007年10月一2008年5月就诊于北京大学精神卫生研究所门诊，由专科精神科医师使用临床诊断性会谈量表(CDIS)与父母进行而谈，满足《国精神障碍诊断与统计手册第4版》(DSM -IV)中ADHD的诊断标准“伙经主治医师以上的精神科医师确诊符合共患抽动障碍诊断标准的儿童共22例，20例完成系统的盐酸托莫西汀滴定，其中注意缺陷型10例，混合型9例，多动冲动型1例。男17例，女3例;年龄(7. 58~17. 0）（10. 55±2.58岁;体质量)20 kg，2例失访，其中1例为外地患儿，失访;另1例家长担心药物不良反应而拒绝继续用药。患儿均排除儿童精神分裂症、情感障碍、孤独症、癫痫等及其他器质性疾病。患儿家长均知情同息。
1.2方法
1.2.1 剂量滴定 盐酸托莫西汀胶囊[美国礼来公司生产，生产批号:A404242 (10 mg）A398154 ( 25 mg），A405132 (40 mg)]起始剂量为0. 5 mg/kg晨顿服，维持7d根据患儿的反应可增加剂量至1.2mg/(kg°d}最大剂量不超过1.4mg/(kg0 d)。每周对疗效及不良反应进行评估，在提高剂量后疗效无改善或不良反应不能耐受时，以上一次剂量为最合适治疗量。药物剂量调整期平均为6周。
1.2.2 疗效评估 在剂量滴定期间，每周对疗效评估1次:(1）注意缺陷多动症状:以家长填写的ADHD评定量表((ADHD-RS-IV)为主要疗效评价指标。评价症状出现的频率，以反映症状的严重程度。以治疗前后的减分率作为ADHD核心症状改善程度的疗效评定标准，减分率
为基线时得分减去治疗后得分之差除以基线时得分的百分率。减分率≥40%为有效。（2)抽动疗效评定:以耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)评定。以YGTSS总分判断疗效标准:≤10分为好转，≤5分为显著好转，0分且症状消失为痊愈。有效率为好转率、显著好转率与痊愈率之和。
1.2.3 统计学处理 采用SPSS 11. 0软件进行处理，对符合正态分布的资料采用配对样本睑验;对非正态分布的资料采用配对秩和检验，PG＜0. 05为差异有统计学意义。

2、结果
2.1 最终合适剂量 在完成系统的盐酸拉莫西汀剂量滴定的患儿中，最终合适日剂量为(35 ~65) (47. 75士11. 86 ) mg/c}以体质量计算为(l. 19±0. 21)mg/(kg°d）。
2.2 治疗前后比较
2.2.1 治疗后家长ADHD症状评定量表总分及分量表分较治疗前均明显下降，差异有统计学意义(Pa＜0. 05）见表1。6周后的治疗有效率为70%。

2.2.2 治疗后运动抽动及发声抽动的数量、频度、强度和复杂性方而均较治疗前显著减少，差异均有统计学意义(Pa＜0. 05）见表2。治疗后好转8例，显著好转6例，有效率为70%。
2. 2. 3不良反应本研究未见严重不良反应。常见的不良反应依次为食欲下降(12例，占60% )、恶心(9例，占45%)、头晕(4例，占20% )、腹痛、困倦洛2例，各占10%)、皮肤搔痒(1例，占5% }其他不良反应(口干、便秘、睡眠障碍等)的发生率均<5%。

3、讨论
   关于ADHD和抽动障碍共患的治疗一直是个难点，临床多用中枢兴奋剂作为治疗ADHD的一线药物，呱醋甲醋是治疗ADHD最常用的中枢兴奋剂，对ADHD共患抽动障碍的儿童，传统的观点认为中枢兴奋剂可加重甚至诱发抽动症，故在抽动障碍儿童中禁用此类药物，有抽动家族史者也列为此治疗的禁忌。使用氟呱啶醇治疗虽可控制抽动症状，却难以缓解注意缺陷与多动症状。目前对ADHD伴抽动症状临床上最常采用可乐定和中枢兴奋剂联合治疗。可乐定有降低血压等心血管系统不良反应，在与利他林联合使用时更加明显。这些均限制了药物治疗在ADHD共患抽动障碍中的使用。
   盐酸托莫西汀是第一个用于治疗ADHD的非兴奋性药物。其是一种高度选择性去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(SNRI）高度选择性的与突触前膜上的NE再摄取转运体结合，抑制NE再摄取，与其他神经递质亲和力极低。其作用机制是提高突触间隙中的NE水平，增加NE的正相传输，并且可提高前额叶皮质的多巴胺水平，但不会增加伏隔核部位的多巴胺活动，因而不会导致滥用或成瘾现象，同时因为不增加纹状体部位的多巴胺活动，而不会诱导抽动症状或增加运动障碍。
   盐酸托莫西汀改善单纯ADHD的注意缺陷和多动症状在国内外均已被临床研究证实。通过家长和教师评定儿童和青少年在家庭和学校的情况，发现盐酸托莫西汀改善注意障碍和多动方而疗效相仿。本研究对20例ADHD共患抽动障碍患儿试用了系统剂量滴定方案，应用家长ADHD症状评定量表进行的评估结果充分显示了盐酸托莫西汀的有效性，既能改善多动症状，也对注意缺陷症状有效，有效率达70%。 Wang等在采用盐酸托莫西汀治疗ADHD随机双盲对照研究中以减分率≥40%为标准，治疗8周后有效率为77. 4%。本研究的有效率低于该研究结果，可能与共患病的治疗效果不及单纯型有关。
   本研究结果还显示盐酸托莫西汀对于治疗ADHD共患抽动障碍，不论对运动抽动还是发声抽动的控制均有明显效果。Spencer等将年龄7~17岁，完全符合DSM-IV ADHD诊断标准患者，采用随机双盲的方法分为安慰剂组和盐酸托莫西汀组，疗程18周，结果发现与安慰剂比较，盐酸托莫西汀能显著减轻患者终点时抽动症的严重程度总分，临床总体印象抽动神经症状严重程度量表评分改善差异有显著性，YGTSS和抽动症状自我评价总分改善差异有显著性趋势。认为盐酸托莫西汀对治疗ADHD共患抽动障碍者不但不会加重抽动症状，反而能降低抽动的严重程度。Allen等的研究也得出同样的结论。本研究结果与此2项研究相同。
   在安全性方而，本研究未发生严重不良反应。常见的不良反应食欲下降、恶心、头晕等与Spencer等和李飞等研究报道相似。Spencer的研究中发现盐酸托莫西汀组有脉搏增加、体质量降低、食欲下降和恶心等不良反应增加，但2组在其他生命体征、不良反应、实验室检查或心电图等方而均无显著性差异。
   本研究亦发现，患儿家长的依从性与是否坚持服药有重要关系，能否坚持服药又与疗效直接相关。由于托莫西汀引进国内时间尚短，本研究采用了开放性的研究设计，且样本量较小，因此有待扩大样本量，并进行随机对照研究进一步验证其疗效。