3、糖尿病足治疗药物：pexiganan
[化学名]：Glycyl-isoleucyl-glycyl-lysyl-phenylalanyl-leucyl-lysyl-lysyl-alanyl-lysyl-lysyl-phenylalanyl-gycyl-lysyl-alanyl-phenylalanyl-valyl-lysyl-isoleucyl-leucyl-lysyl-lysinamide
[分子式]：C122H210N32O22
[CAS号]：147664-63-9
[相关CAS号]：172820-23-4
[开发公司]：Genaera公司/葛兰素史克公司（北美地区授权）
[开发阶段]：申报（美国，适应症为糖尿病足）；Ⅲ期临床（美国，适应症为脓疱病）
[ATC分类]：其他类抗生素（J01X-X）
给药途径：局部使用
[简介]：Pexiganan[MSI 78, Locilex TM]是一种合成的magainin类抗生素，magainin是天然存在的宿主防御肽(防御素)，具有广谱抗微生物活性。Pexiganan代表了一类最新型的抗生素，已有的研究结果表明，该多肽药物对多种复杂的皮肤深部感染有效，例如脓疱病、糖尿病足、手术伤口感染和褥疮。该药物的优势在于对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的局部感染都有效，包括其他抗生素耐药菌引起的感染。还未发现该化合物的交叉耐药性，因为其作用机制是独一无二的。Genaera 公司已经在美国完成了治疗糖尿病足的III期临床试验，并向FDA提交了新药申请。 但顾问委员会作出了拒绝推荐批准的决定，建议再进行一项附加的试验，比较1% pexiganan乳膏局部治疗和未加其他治疗的积极清创术的效果差异，以获得pexiganan明确的疗效证据。如果可以获得批准，pexiganan将成为10年来在美国上市的第一种新类型抗生素。该产品治疗脓疱病也进入III期临床开发阶段。Genaera公司已经和葛兰素史克达成协议，后者用3250万美元买断了该产品在北美地区的销售权。Genaera公司在印度和Ambalal Sarabhai公司成立了合资公司，共同开发与销售一些magainin类产品，包括pexiganan acetate[1]。两家公司将分享产品上市销售后所带来的利润。Genaera公司目前依赖雅培公司生产pexiganan原料药。
[不良反应]：45名志愿者接受pexiganan单次局部治疗，没有不良反应发生[2]。342名糖尿病足患者参加的临床试验中，没有发现pexiganan有显著的不良反应，而使用氧氟沙星治疗的患者失眠的发生率比较高。
[抗菌活性]：Pexiganan acetate具有广谱抗菌活性，对包括甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌、链球菌、庆大霉素耐药性铜绿假单胞菌和白色念珠菌都有活性[3]。在检测的411个临床分离得到的需氧菌株中，91%对氧氟沙星敏感，92%对环丙沙星敏感，除了粪肠球菌外，其他菌株对pexiganan都敏感。Pexiganan对各类菌的MIC值分别为：MRSA (16-64μg/ml)、表皮葡萄球菌(≤ 0.125-8μg/ml)、大肠杆菌(8-16μg/ml)、杰氏棒状杆菌(≤0.125-4μg/ml)、Acinetobacter sp. (4-8μg/ml)、产酸克雷伯菌(8-16μg/ml), 克雷伯氏肺炎菌(8-32μg/ml)；在61个检测的厌氧菌中，97%对pexiganann敏感，对Bacteroides sp.的MIC范围为0.25-8μg/ml，对Clostridium sp.的MIC范围为0.5-32μg/ml[4]。
[药效学]：临床前研究：在家猪伤口感染模型中，2% pexiganan acetate 每8小时使用1次，使用48-72小时可以将庆大霉素敏感的绿脓杆菌存活数量降低3-5log单位（和对照组相比），庆大霉素可以将这类菌的存活数量降低4-5 log单位；和对照相比，pexiganan acetate可以将庆大霉素耐药性绿脓杆菌存活数量降低5log单位，而庆大霉素对这类菌无效果。在猪金黄色葡萄球菌感染模型中，在使用24和48小时时，pexiganan可以将活细菌数量降低4和2 log单位[5]。临床研究：在45名志愿者参加的II期临床试验中，pexiganan acetate可以迅速根除人工引入皮肤的革兰氏阳性和阴性菌。在1和6小时时，0.5%、1%和2%三个浓度的pexiganan效果并没有显著差异，但在治疗24小时后，0.5%和2%两个浓度组间出现了显著差异[2]。
[临床试验]：584名糖尿病足患者参加的III期临床试验显示，局部使用pexiganan cream (1%)的效果和口服氧氟沙星400mg，每日2次的效果相当。两个组的伤口恢复率和恢复程度没有显著差异。这一结果其后也被两一项有342名糖尿病足患者参加的关键性III期临床试验所证实[1]。但pexiganan比氧氟沙星具有优势的地方是抗菌谱更广，没有发生细菌的耐药性，而且局部使用使不良反应更少[6]。2项临床试验总共有835名患者参加，1% pexiganan治疗的患者总的细菌学根除率为66%，而氧氟沙星治疗的患者细菌学根除率为82%。56%的患者的临床治愈或改善率和细菌根除率相关，但有28%的患者尽管临床治愈或改善，病原体却持续存在，这表明阳性临床反应和细菌根除并不相关。最常见的病原体为葡萄球菌、肠球菌和链球菌[7]。在一项由脓庖病儿童参加的II/III期临床试验中，3个浓度的pexiganan治疗效果似乎并不优于安慰剂，针对该适应症还需进行进一步的临床试验。
[参考文献]
1、Magainin to enter into joint venture with Ambalal Sarabhai Enterprises Limited in India. PR Newswire [online]. : [2 pages], 13 Jan 1998. Available from: URL: http://www.newspage.com.
2、Leyden JJ, McGinley KJ, et al. In vivo antimicrobial activity of magainin topical cream against mixed skin flora. 33rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. : 205, 1993.
3、Fuchs PC, Barry AL, et al. In vitro antimicrobial activity and spectrum of the topical peptide, MSI-78. 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. : 153, 28 Sep 1997.
4、Fuchs PC, Barry AL, et al. In vitro antimicrobial activity of MSI-78, a magainin analog. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 42: 1213-1216, May 1998.
5、MacDonald DL, Weber A, et al. In vivo efficacy of a magainin compound, MSI-78, in a swine model of wound infection. 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. : 197, 1992.
6、Magainin Pharmaceuticals Inc. Magainin presents phase III clinical trial results for novel antibiotic, Cytolex, at ICAAC meeting; also to evaluate wound healing studies. Media Release. : [2 pages], 29 Sep 1997.
7、Lipsky BA, Litka PA, et al. Microbial eradication and clinical resolution of infected diabetic foot ulcers treated with topical MSI-78 vs oral ofloxacin. 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. : 374, 28 Sep 1997.
