恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome，NMS）是应用精神药物所致的一种少见而严重的药物不良性疾病，以高热、肌强直、意识障碍、血清肌酸磷酸激酶增高以及自主神经功能紊乱为主要表现，具有起病急、病情凶险的特点，病死率在10%～20%。经典治疗为：早期停药、抗感染、对症支持疗法、给予多巴胺受体激动剂溴隐亭，肌肉松弛剂丹曲林或苯二氮类的药物。去年我院收诊4例 NMS 患者，给予另一种多巴胺受体激动剂吡贝地尔缓释片治疗，收到与溴隐亭治疗相似的效果，本文通过对此 4 例患者回顾性分析，结合文献，对其诊治进行讨论。

一、资料与方法 
1.一般资料：2012年4～11月本院入院患者4例，其中男3例，女1例年龄 22～42岁。原发疾病：精神分裂症3例，双相情感障碍 1 例，总病程3～20年，这些病例均经DSM-Ⅳ诊断标准确诊为 NMS。具体情况见表1。 

2.治疗方法：所有患者均在确诊后立即停止服用抗精神病药物。预防感染，补液，支持治疗，给予苯二氮 类药物氯硝西泮 1～2 mg 静脉点滴 qd，小剂量糖皮质激素甲泼尼龙 40 mg 静脉点滴qd，同时并给予吡贝地尔缓释片进行治疗。吡贝地尔用法为第1日50 mg qd，第1日50 mg bid，第3日及以后50 mg tid，总疗程 2 周左右。

二、结果 
   例 1 患者经治疗第4天体温降至正常，治疗第5天出汗停止，肌张力较前减低。治疗15d痊愈出院。例2入院第4天体
温降至正常，入院第7天出汗停止，入院第11天肌张力恢复，
16d痊愈出院。例3患者入院第6天体温降至正常，入院第9天肌力恢复，次日出院。例4入院第3天体温降至正常，第6天肌力恢复正常后出院。患者在高热期间采用解热镇痛剂及物理降温，体温仅短暂下降，药物治疗后随着肌强直的解除，体温逐渐降至正常抗精神病药物。 4 例 NMS 患者在吡贝地尔治疗期间除均出现轻微恶心呕吐外，并无低血压、自语、易激惹等精神症状。 
   愈后随访，例1失访，例2改换其他药物，其余2例患者仍服用原来的抗精神药物，但剂量较原来减小，均未再复发NMS。 

三、讨论 
   对于 NMS 的防治，最重要的是对症状初期识别和及时停用抗精神药物。NMS 的早期识别较为困难，病史在其诊断中极为重要。 Nielsen等进行了一项长达 11 年的病例对照研究发现，NMS 发病率较低（0.04%），第一代第二代抗精神病药物以及苯二氮 类药物的服用史都是NMS的危险因素。当发现患者出现高热、肌强直和意识模糊时，大量出汗等症状时，需要进行实验室检查以观察是否有电解质紊乱、磷酸激酶的增高，临床检查没有明显感染但白细胞增多时要考虑NMS的可能。 NMS 患者多有高热、脱水以及电解质紊乱，早期对症支持治疗极为重要，同时需立即停用抗精神药物。由于多数神经安定药物半衰期较长，且血浆蛋白结合率高，血液透析无法清除，  其血药浓度只能自然缓慢下降。补液支持、纠正电解质紊乱不仅可以保证组织灌注减少酸中毒及肾功能损伤的可能，同时也有助于降低抗精神病药物的血药浓度。有报道显示补充碱性液体如碳酸氢钠溶液有利于预防肾衰竭，但我们的患者并未出现严重电解质紊乱或酸中毒，所以并未常规应用。解热镇痛药对于 NMS 高热一般无效，所以我们只采用冰枕和冰袋等物理方法进行全身降温。 
   Caroff等进行回顾统计分析认为，支持治疗是治疗 NMS的最主要方式。而特殊治疗包括应用苯二氮?类药物、肌肉松弛剂丹曲林、多巴胺受体激动剂，必要时可以进行电抽搐治疗，但额外的特殊治疗是否有益目前争论较多。苯二氮?类药物对NMS 并没有明确的预防作用，但在许多临床报道中显示，口服或肌注苯二氮?类药物可以改善患者的精神与行为症状促进康复，所以在我们的病例中同样应用了苯二氮?类药物氯硝西泮。应用丹曲林在恶性高热中得到肯定，丹曲林可以改善高热和肌强直的状态，但最近的荟萃分析发现它的临床效果并未较单纯支持治疗者改善。
   NMS 的发生可能同多巴胺受体被阻滞有关。麦角多巴胺激动剂溴隐亭具有兴奋突触后多巴胺受体的作用，是目前临床上治疗 NMS 最常用的药物。Rosenberg等的统计分析发现，合用溴隐亭1d后即体现治疗效果，较单纯支持治疗明显提前，并可以缩短康复时间。但溴隐亭容易引起恶心、呕吐，而且大剂量使用时可恶化精神病症状，并有低血压危险，在 NMS 急性期存在脱水的患者尤其需要警惕。非麦角类多巴胺受体激动剂吡贝地尔能够刺激多巴胺受体和大脑多巴胺能通道，从而减轻抗精神病药物阻断中枢多巴胺的作用，拮抗抗精神病药物的抗精神病作用及 NMS 的部分症状，同时其不良反应尤其是精神症状发生较少，主要用于帕金森的治疗，而我们查阅国内外资料并未见其用于治疗 NMS 的报道。在我院4例患者的应用中，该药除恶心、呕吐等胃肠道症状外，尚未发现其他副反应。有报道可出现昏睡，极个别可出现日间昏睡。目前，笔者初步观察吡贝地尔缓释片与溴隐亭疗效相似，因例数较少，尚需进一步观察。 
   近年来笔者对 NMS 治疗，加用了小剂量的糖皮质激素[10]，因 NMS 目前不排除是变态反应性疾病，且糖皮质激素可以抑制体温中枢对致热源的反应，稳定溶酶体膜，减少内源性致热源的释放，对 NMS 引起的发热有很好的退热作用，另外糖皮质激素能够增强机体的应激反应，它的抗炎、抗过敏作用对NMS 的恢复可以起到一定的作用。 
   精神障碍是一类需要长期药物治疗的疾病，因此抗精神病药的继续使用必不可少。缓解后再使用抗精神病药物，其 NMS的再发率可高达 30%，须认真评估抗精神病药应用指征，减少危险因素，并至少在 NMS 恢复后两周再考虑用药。笔者所随访的3例患者愈后抗精神药物治疗均进行了调整，虽均未再复发，但时间尚短，需进一步随访。另外，我们正在对吡贝地尔与溴隐亭的效果进行对照研究。 
   总之，从我们的应用来看，吡贝地尔治疗 NMS，起效较快，症状消退所需时间缩短，不良反应较少。而早期诊断、支持治疗、合用其他治疗药物是 NMS 治疗依然是不可或缺的手段。